地球正在遭受一个外星种族的入侵。Strogg，这个种族的成员是一群生化人。他们的身体由机械部件和被其吞噬的其他生物构成。为了避免地球遭遇毁灭的命运，一群精锐的陆战队员被派往Strogg的母星发动反击。然而，突击队几乎在登陆时就全军覆灭，只有一名战士得以幸存。他成功地渗透破坏了Storgg母星的防御系统，消灭了Strogg的“主脑”和Strogg人的领袖Makron。地球方面以为这样沉重的打击足以遏止Strogg的威胁，但事实并非如此。

　　这便是雷神之锤2的结尾和雷神之锤4的开始。

　　Strogg人迅速地重新集结。另一方面，由于Strogg母星防御系统的毁灭，地球方面现在可以组织一支庞大的军队来发动对Strogg人的最后一击。这一次，玩家将不再是孤军奋战。玩家将扮演Matthew Kane，人类特谴部队Rhino小队的精锐战士。在这次媲美远古战争史诗的伟大远征中，Rhino小队的战士将携带各式武器与战车与玩家并肩战斗。